El arquitecto Manuel Domínguez acondicionó el edificio existente y modificó su arquitectura para adaptarla al estilo de las quintas aledañas a Buenos Aires en el período correspondiente a la primera mitad del siglo XIX. La obra significó la mutilación de la hermosa casona de Luis María Saavedra, típico exponente de la arquitectura de la segunda mitad del siglo XIX. La decoración y arreglos interiores estuvieron a cargo de la señora Silvia Saavedra Lamas de Pueyrredón, esposa del intendente y bisnieta de Cornelio de Saavedra. La nueva museografía no estuvo exenta de polémicas, ya que implicaba que todas las colecciones giraran en torno a la personalidad de don Cornelio de Saavedra.

En 1947, al decidirse la fusión del Museo Municipal de la Ciudad de Buenos Aires que funcionaba en Fray Cayetano 65, en el barrio de Flores, el Museo recuperó gran parte de sus colecciones y, junto con ellas, gran parte de su misión original: la historia de la Ciudad desde su fundación hasta el presente.

A partir de 1955 se produjo un notable incremento del patrimonio museológico, por lo que se incorporaron dos nuevos pabellones. Así quedó conformada la estructura edilicia que aún se mantiene y año tras año incrementa y renueva la atracción del público.

En octubre de 2001, para el 80° aniversario del Museo y la instauración del Mes de los Museos de la Ciudad, se presentó la muestra temporaria "El grabado y las remotas imágenes de nuestros barrios", conformada principalmente a partir de la colección de iconografía de Buenos Aires de Guillermo H. Moores. Actualmente, la muestra se transformó en una exposición itinerante que se presenta en distintos lugares de la Ciudad.